类器官的概念

类器官（Organoids）指利用成体干细胞或多能干细胞与行体外三维（3D）培养而形成的具有一定空间结构的组织类似物。尽管类器官并不是真正意义上的人体器官，但能在结构和功能上模拟真实器官，能够最大程度地模拟体内组织结构及功能并能够长期稳定传代培养。

相比传统的二维培养模型，类器官代表着一种能够概括整个生物体生理过程的创新技术，具有更接近生理细胞组成和行为、更稳定的基因组、更适合于生物转染和高通量筛选等优势。而与动物模型相比，类器官模型的操作更简单，还能用于研究疾病发生和发展等机理，因而在器官发育、精准医疗、再生医学、药物筛选、基因编辑、疾病建模等领域都有广泛的应用前景。2013年，类器官被《科学》杂志评为年度十大技术。2018年初，类器官被评《自然·方法》评为2017年度方法。

在Pubmed上搜索 “类器官” 这一词条，类器官相关文章从2010年的42篇，在短短十年间，跃升到2020年的2097篇。类器官以极迅猛的态势成为研究热点。

类器官的发展历史

类器官的起源可以追溯到1907年，当时44岁的美国贝克罗莱那大学教授威尔逊 (H. V. Wilson)发现通过机械分离的海绵 (sponge) 细胞可以重新聚集并自组织成为新的具有正常功能的海绵有机体，他的研究结果于1910年发表。威尔逊的研究证明了成年的有机体在无需外界帮助、无需从特定的解剖学阶段开始，也具有完整的信息并可以成功发育成新的有机体。

对类器官技术而言，另外一个十分关键的契机是干细胞技术的发展。干细胞想必大家并不陌生，很多人对于干细胞的第一印象都是来源于媒体中对于血液疾病造血干细胞移植疗法的介绍。近年来火热的干细胞研究，主要开始于上世纪末。1987年，A. J. Friedenstein发现间充质干细胞 (Mesenchymal Stem Cell, MSCs)。1998年，美国生物学家James Thomson首次分离得到人胚胎干细胞。2007年，山中伸弥教授成功制造出人诱导多能干细胞(induced Pluripotent Stem Cells, iPSC)。如今，绝大多数类型的非肿瘤来源的人源类器官均可由MSCs或iPSC发育而来，干细胞研究的飞速进展为类器官研究带来新的活力。

皮肤类器官重要突破，培养出 完整“ ”皮肤 ”

脱发问题是现代社会无声的痛。虽然目前还没有找到摆脱脱发的方法，但是科学家们对于脱发的研究从未放弃，甚至愈演愈烈。

2020年6月3日 来自美国波士顿儿童医院的， 在国际顶刊 Nature 上在线发表题为 Hair-bearing human skin generated entirely from pluripotent stem cells的文章，报道了使用人多能干细胞，经过140天，成功培养出了带有皮肤附属器（汗腺、皮脂腺、毛囊）及完整的神经回路的皮肤类器官。并将培养出的“人类皮肤”移植到裸鼠身上，然后，移植的皮肤在原本没有任何毛发的裸鼠身上长出了一小撮茂密的“头发”！

这项研究得到 Nature 杂志同步发表的评论的高度评价，其令人激动之处在于：过去对人造皮肤的尝试，都只是制造出一层“皮”，缺乏皮肤附属组织和触觉感受器 （神经回路）。这层“皮”既没有毛孔，也长不出毛发，更无法分泌汗液和皮脂，也不能感受到触觉和痛觉。

因此，这是世界上第一次培养出完整“皮肤”，虽然目前技术上还有诸多限制，很多问题尚未解决，但胜在打破了壁垒，迈出了第一步。

鉴定胰岛成体干细胞，建立胰岛类器官培养体系

一直以来，胰岛中是否存在成体干细胞饱受争议。因此，发现并且鉴定胰岛成体干细胞是一个长期难题。在顶尖学术期刊 Cell 上，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所曾艺课题组 首次发现并鉴定了小鼠胰岛中的成体干细胞，随后建立了胰岛类器官培养和长期扩增的体系。

思路是这样的：通过高通量单细胞转录组测序，从茫茫胰岛细胞中找到一个具有上皮-间质转化特性的Procr细胞；经过验证，这个Procr细胞属于未分化状态的细胞；通过谱系示踪实验，在小鼠体内可分化成胰岛的全部类型细胞；随后成功建立了具有功能的胰岛类器官和长期扩增的体系，并且能够恢复糖尿病小鼠的血糖水平。

小鼠胰岛成体干细胞（左），胰岛类器官培养和扩增体系（右）

这项研究意义重大，首次发现并鉴定出小鼠胰岛中的成体干细胞的身份，证实了成体胰岛存在干细胞，是干细胞基础研究的重大突破。建立了具有功能性胰岛类器官培养和长期扩增的体系，可以源源不断地获得可用于移植的胰岛β细胞。虽然这项工作是基于小鼠的，但为在成人体内找到相应的胰岛干细胞开拓了新的思路。

应用前景

干细胞衍生类器官技术在基础研究和临床诊疗研究中拥有广阔的应用前景，包括发育生物学、疾病病理学、细胞生物学、精准医学以及药物毒性和疗效测试。

1. 疾病模型研究

干细胞衍生类器官，本质上是患者实际组织的分身，可以在体外模拟重现疾病模型，探索疾病机制。

例如，Jiang团队通过培养唐氏综合征患者的脑类器官，发现21号染色体上OLIG的过表达会导致中间神经元的过度产生，表明唐氏综合征导致的神经发育异常有可能是过量的中间神经元导致的。

2. 新药开发与筛选

一般来说，新药的创制需要经过药物靶点选择、先导化合物鉴定、候选药物选择、动物安全性和有效性评价、人体临床试验等一系列过程。然而，动物模型与人体差距较大，而类器官更接近人体，可以起到重要的补充作用。

目前为止，类器官已被用于治疗结肠癌和囊性纤维化等疾病的药物筛选。

3. 个性化精准治疗

将类器官应用于临床，指导临床用药和精准治疗是近期类器官技术的主要发展方向。

以肿瘤为例，病人直接试药耗时长、风险大且过程痛苦，特别是缺乏有效药物只能通过化疗的肿瘤患者，难以及时找到有效解决方案。而类器官可代替病人试药，实现精准治疗。

4. 再生医学

干细胞衍生类器官，与胚胎干细胞相比能够避开伦理问题，同时因其取自患者自身，不易产生排异反应，是理想的移植器官来源。

研究表明将体外扩增的类器官移植到动物中以替换受损或患病的组织具有可行性，为自体或异体细胞治疗提供了可能性。