NK细胞是人体免疫细胞大家族中的一个重要成员，占总淋巴细胞循环数的5%至15%，是免疫系统中最积极的战士，被誉为天然免疫的核心细胞，也是人体免疫系统中的核心细胞。

因为它可以直接清除病变、癌变细胞。NK细胞越来越受到医学界重视，NK细胞免疫疗法已成为目前国际热门的高科技保健方式之一，是不少成功人士预防保健的首选。

NK细胞是体内负责杀伤老化、受病毒感染、肿瘤等异常细胞的最主要“战士”。NK细胞与人体其他150多种白细胞都不同，它不需要接受免疫系统的特殊指令，也不需要其他细胞的配合，自己单独就能识别和攻击外来细胞、癌细胞和病毒。循环的NK细胞通常处于休眠状态，一旦被激活，它们会渗透到组织中，分泌穿孔素及肿瘤坏死因子，攻击肿瘤细胞和病毒感染细胞

NK细胞是人体抵抗癌细胞和病毒感染的第一道防线，可非特异性直接杀伤肿瘤细胞，这种天然杀伤活性既不需要抗原致敏，也不需要抗体参与，且无MHC限制。除了具有强大的杀伤功能外，还具有很强的免疫调节功能，与机体其他多种免疫细胞相互作用，调节机体的免疫状态和免疫功能。临床研究发现NK细胞过继免疫治疗恶性肿瘤具有良好的应用前景，对多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤均有一定效果。

NK可释放穿孔素、颗粒酶，穿孔素在靶细胞表面穿孔，使颗粒酶b进入靶细胞诱导靶细胞凋亡。同时分泌大量的细胞因子，如ifn-v、tnf-x、gm-csf、il-3、m-csf等，直接作用于靶细胞，或通过进一步激活其他种类免疫细胞攻击靶细胞。并可表达可以诱导细胞凋亡的蛋白（fasl）和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（trail），使靶细胞进入程序性凋亡状态。

NK细胞的“动态平衡”状态受细胞表面多种受体蛋白的调控，简言之，分为2类：杀伤细胞活化受体（KAR）和杀伤细胞抑制受体（KIR）。

图a. 正常情况下，KAR与自身细胞上多糖类抗原结合产生活化信号，同时KIR与MHC I类分子结合，产生抑制信号且占主导地位，以保证自身组织细胞不被破坏，阻止NK对自身健康细胞的杀伤。

图b. 当细胞表面MHC I类分子发生改变或减少缺失（肿瘤细胞或其他损伤的细胞为逃逸获得性免疫追杀而下调MHC消除抑制信号），影响与KIR结合，不能产生抑制性信号，NK则活化，释放溶解性颗粒产生杀伤效应(MHC I丢失自我) 。

图c. 即使存在抑制信号，肿瘤细胞亦可通过过表达表面抗原与KAR结合，肿瘤细胞可以通过激活NK细胞受体来表达被诱导的应激配体，此时活化信号超过抑制信号，继而激活NK细胞杀伤靶细胞。

图d. NK细胞还表达IgG1和IgG3的低亲和力受体FcγRIII（CD16），可与肿瘤抗原特异性抗体Fc段结合，介导NK细胞识别并杀伤被抗体包被的肿瘤细胞，亦称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody dependentcell-mediated cytotoxicity, ADCC），ADCC也是NK细胞杀伤靶细胞的主要方式。

1.NK细胞直接通过胞吐作用释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性颗粒，活化半胱天冬酶（caspase）途径诱导靶细胞凋亡；

2.活化NK细胞表达Fas（CD95）配体和TRAIL（TNF related apoptosis inducing ligand，肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体）分子，诱导CD95+靶细胞和TRAIL受体阳性的靶细胞通过内源酶的级联反应发生凋亡；

3.细胞因子介导的杀伤作用，NK细胞能合成和分泌多种细胞因子，如IFNγ、TNFα、IL1、IL5、IL8、IL10和GCSF；

4. ADCC作用。

鉴于NK细胞自身的作用机制，在肿瘤免疫治疗中，主要通过以下策略来促使NK细胞发挥最大的作用：

1，免疫检查点抑制剂，解除NK细胞的抑制信号；

2，使用NK细胞进行癌症治疗；

3，嵌合抗原受体（CAR）技术与NK细胞结合；

4，双特异性分子联结NK细胞活化受体和肿瘤细胞。

图a. 某些激活的NK细胞表达PD1和CTLA4。研究者在多发性骨髓瘤患者体内检测到其NK细胞表达PD1，应用PD1单抗（CT-011）后能修复NK细胞介导的抗肿瘤效应；此外，应用PDL1的IgG1单抗还可能激发NK细胞的ADCC。NK细胞表面KIR类的抑制性受体（KIR2DL1, KIR2DL2 和KIR2DL3）可与MHC I类分子结合，抑制NK细胞活化，体外实验表明，应用IPH2102单抗阻断KIR2DL1-3，可以增加NK细胞的抗肿瘤活性（作用机制图a所示）。在AML和MM的临床I－II期研究已证实anti-KIR的安全性，虽然目前anti-KIR单独应用没有展示出显著的抗肿瘤效应，然而其与CTLA4或PD1抑制剂联用值得期待。

图b. 在杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIRs)和主要组织相容性复合体(MHC)的出现供体与受体之间不匹配情况下，通过抑制NK细胞的KIRs对不识别MHC类I分子表达的转移的同种异体肿瘤细胞，进而杀伤肿瘤细胞。

图c. CRA-T大家都耳熟能详，模仿CAR-T的CAR技术，已研发出CAR-engineered NK cell（如图c所示），其原理亦是通过在NK细胞表面嵌合肿瘤特异性抗原受体，靶向识别并摧毁肿瘤细胞。体外实验提示，其CAR-engineered NK cell展示出较ADCC更强的细胞毒作用，可能与CAR与肿瘤表面抗原结合较IgG-CD16展示出更强的亲和力,目前CAR-engineered NK cell还处于研发阶段，期待其在体内试验中的疗效。

图d. 以NK细胞表面活化受体CD16和NKG2D为靶点的双特异性分子，可以靶向NK细胞识别并杀伤肿瘤细胞。（双特异性分子被设计用来识别激活NK细胞受体结合另一端的肿瘤抗原，以使NK细胞杀灭过度表达这些抗原的肿瘤细胞）

NK细胞在免疫监视中扮演着非常重要的角色，随着对NK细胞的分子特征和功能的进一步探索，开发以NK细胞为基础的靶向免疫治疗可能引发肿瘤免疫治疗的新突破，以NK为基础的潜在免疫治疗靶点。

Tumour immunotherapy

医学专家正是利用NK细胞这样的特性和安全性，将其融入到抗衰老美容保健与癌症的预防当中，从源头上解决机体衰老的技术难题，达到保持健康年轻态的目的！