近日，美国生物技术公司lovance Biotherapeutics宣布，美国食品药品监督管理局FDA已经加速批准AMTAGVIM(lifileucel) 的生物制品许可申请 (BLA) 。Lifileucel是一种肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 治疗方案，用于PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤，也是全球首款获批治疗实体瘤的T细胞疗法，是细胞疗法的又一里程碑。

TIL，全称Tumor Infiltrating Lymphocytes，是肿瘤间质中的异质性淋巴细胞，包括T细胞及NK细胞等。机体在发现体内的癌细胞后，调动免疫细胞深入到肿瘤组织内部，对肿瘤进行识别、抵抗和攻击。TIL细胞到达肿瘤内部后，通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞。此外，TIL还能调节机体免疫功能，提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力。

与CAR-T细胞疗法类似，TIL细胞疗法属于过继性免疫治疗的一种。TIL疗法从肿瘤中分离浸润的淋巴细胞，体外扩增后回输给患者，由于存在大量患者抗原特异性的TIL细胞，可以特异性识别患者的癌细胞进行杀伤。

此次加速批准上市主要是基于C-144-01试验的结果。C-144-01是一项全球性的多中心2期研究，该研究共分为4个队列。其中队列1（n=30）患者接受非冷冻保存的TIL产品治疗；队列2（n=66）和队列4（n=75）患者皆接受经冷冻保存的TIL治疗；队列3（n=~10）为重复接受TIL治疗患者。

lifileucel表现出深刻而持久的缓解。主要疗效分析集包括来自队列4的73名患者，他们从批准的生产工厂接受了推荐剂量的lifileucel。在73例患者中，31.5%的患者根据实体瘤应答评价标准（RECIST 1.1）达到客观缓解，随访18.6个月时中位缓解持续时间未达到（43.5%的缓解持续时间大于12个月）。

此外，支持合并疗效集包括来自队列4和队列2的153名患者。153例患者中，31.4%通过RECIST 1.1获得客观缓解，随访21.5个月时中位缓解持续时间未达到（54.2%的缓解持续时间大于12个月）。

结果显示，lileucel的疗效较为持久，中位随访时间为27.6个月时，在经过大量预治疗(中位治疗线数: 3)的惠者中，独立审评委员会 (IRC)评估的客观缓率(ORR)为31.4%，其中包含达到完全缓解 (CR)的8位惠者与达到部分缓解 (PR)的40位患者。

1982年，该领域的先驱Steven Roenberg博士和美国国立卫生研究院NIH) 的同事首次从多个小鼠肿模型中分离出TIL，后来证明环磷胺调理的组合，在MC38结肠腺癌模型中，TIL和同时施用TIL-2治愈100%的小鼠肝转移和50%的肺转移，为TIL在治疗人类晚期癌症中的应用奠定了基础，而临床上最早的TIL治疗尝试可以追溯到1988年，在转移性黑色素中取得了60%的客观缓解率(ORR)。TIL细胞治疗的方案主要包括以下步骤：

(1)收集患者肿瘤组织:在手术或活检过程中收集患者的肿组织。TIL制备过程中，至少需要获得惠者1-2cm2新鲜肿组织，才可进行TIL的制备；

(2)分离TIL细胞:将收集的肿瘤组织进行分离，提取其中的淋巴细胞(TIL)。即便成功获取惠者肿瘤组织，TIL制备时间也相对较长，并有三成左右的患者无法成功培养出TIL，这也成为了限制TIL疗法在临床中广泛应用的最大障碍；

(3)激活和扩增:在体外激活TIL细胞并对其进行扩增，使其数量增加以满足治疗需要；

(4)回输至患者体内: 将扩增后的TIL细胞回输至患者体内，使其在体内发挥抗肿瘤作用；

(5)疗效评估: 在接受TIL细胞治疗后，通过影像学检查、血液学检查等手段对患者的疗效进行评估。

恶性黑色素瘤 (malignant melanoma, MM)作为临床上第三常见的皮肤恶肿瘤，具有较高的发病率及死亡率:2017年美国约有8.7万新发病例，1万例死亡病例。

我国的恶性里色素瘤年增长率约为3%-5%，每年约有2万新发病例。早期恶性黑色素可通过外科切除的方式治愈并获得较长的生存，中晚期黑色素瘤患者单纯手术切除的效果并不好。此次FDA的批准后，lifileucel将成为一种在晚期黑色素瘤治疗中的全新选择。