视网膜变性(RD)是一组导致不可逆视力丧失的严重疾病，如年龄相关性黄斑变性(AMD)和色素性视网膜炎(RP)，在发育后期导致视觉功能完全丧失。视网膜色素上皮(RPE)或视网膜神经元的丢失是RD病理生理学中类似的核心病理特征。干细胞为基础的治疗被认为是治疗RD的一种有希望的策略，可以补充丢失的视网膜神经元和RPE或通过旁观者效应保护剩余细胞。临床试验表明，干细胞治疗RD的安全性和潜在有效性。因此，探索优化的细胞来源和产物具有重要意义。

胚胎干细胞(ESCs)或诱导多能干细胞(iPSCs)具有多能性和无限自我更新的特点，是治疗RD的潜在理想来源。然而，关于胚胎干细胞来源细胞安全性的担忧仍有待解决。ESCs和iPSCs在扩增过程中迅速获得致癌突变，最终导致肿瘤发生。因此，这些细胞通常在移植前分化为视网膜细胞，以降低肿瘤发生的风险。值得注意的是，当使用ESC或iPSCs分化的细胞，特别是视网膜祖细胞(RPCs)或光感受器前体治疗RD时，也会引起不良增殖和免疫排斥反应。

视网膜类器官技术的出现提供了更合适的细胞来源，因为干细胞分化更接近于naïve发育过程，用于纯化分化细胞，确保移植前的最佳安全性和效力。因此，类器官来源的视网膜祖细胞/前体是视网膜移植的最佳来源。然而，ESC或iPSCs衍生的RPCs或前体尚未用于临床试验，因为不能完全排除在分化过程中混合未分化细胞的可能性。除了安全问题外，生存不良和免疫排斥是不可避免的，这限制了干细胞治疗的临床转化。细胞外囊泡(EVs)介导的无细胞治疗可能是治疗RD的一种更安全、更有希望的替代方法。

该研究收获了hESC-EVs和hRPC-EVs，对hESCs、hESC-EVs、hRPCs和hRPC-EVs的4D无标记蛋白质组学分析显示，四组之间蛋白质含量存在显著差异。与其来源细胞相比，hESC-EVs富含血管生成相关蛋白，而hRPC-EVs富含与免疫调节和视网膜发育相关的蛋白。hESC-EVs和hRPC-EVs的功能比较表明，hESC-EVs具有促进细胞增殖的能力，而hRPC-EVs具有显著的调节脂质代谢的能力。因此，hRPC-EVs可以通过调节脂肪酸代谢来保护RPE细胞免受脂质超载诱导的细胞毒性，这为脂质失调相关RD的治疗提供了新的思路。